• Как снизить выделение желчи


    препараты нейтрализующие кислоту в желудке и пищеводе

    Порой наш организм даёт сбой. Желчь начинает накапливаться в желудке, что при правильном функционировании организма противоестественно и опасно. Она провоцирует дискомфорт, легкую изжогу и ожоги слизистой, вызывает хронический гастродуоденит или язву. Своевременная нейтрализация действия желчи на желудок поможет предотвратить осложнения болезни. О том, как правильно это сделать, мы вам расскажем.

    Причины

    Работа организма не нарушается без особых оснований. У патологии выброса желчного сока несколько причин:

    •  Сдавление двенадцатиперстной кишки. Механическое травмирование, образование грыжи, опухоли в данной области являются причинами ослабления работы сфинктера, удерживающего желчь. Вследствие чего осуществляется её попадание в желудок.
    • Некачественное хирургическое вмешательство. При операции некомпетентный врач, задев мышцы сфинктера, вызывает беспрепятственное проникновение желчи в желудок, кислота постоянно переходит в орган.
    • Беременность. Плод, находящийся внутри матери, производит сильное давление на двенадцатиперстную кишку. Желчная кислота выбрасывается в желудок, ухудшая самочувствие будущей матери.
    • Пища. Не только физические вмешательства могут послужить причиной выброса желчи. Нездоровая пища снижает тонус слизистой, что приводит к неприятным последствиям. К неправильному питанию можно отнести как вредные для организма продукты (жареное, жирное, газированное), так и неправильный режим, культуру питания (переедание, недоедание, запивание водой еды).
    • Вредные привычки. Неправильный образ жизни ведет к снижению качества иммунитета, что отражается на здоровье. Алкогольная зависимость, табакокурение в большей степени влияют на желудок.

    Симптомы

    Если пациент обращается своевременно к гастроэнтерологу за помощью, то риск патологии значительно уменьшается. Знание основной симптоматики поможет выявить болезнь на ранней стадии:

    • Болезненные ощущения в животе, локализацию сложно распознать.
    • Повышенный уровень дискомфорта в области желудка, кишечника: постоянное вздутие, жжение после любого приема пищи.
    • Систематически повторяющаяся изжога с горьким привкусом во рту. Во время изжоги уровень желчи повышается и подходит к пищеводу. Это раздражает стенки слизистой, обжигая её.
    • Диарея или рвота с содержанием желчи. Возникает при переполненном желчью желудке.
    • На языке ближе к корню появляется желтовато-белый налет.
    • Отрыжка с неприятным запахом изо рта. Её провоцируют скопившиеся газы, выходящие наружу через гортань. Нередко при отрыжке происходит выброс желчи в ротовую полость.
    • Жажда.

    Почувствовали систематическое появление симптомов, приносящие дискомфорт, сразу обратитесь к врачу.

    Справка
    Около 10% населения Европейских стран, СНГ и Америки страдают от проблем, вызванным застоем желчи в желудке

    Препараты нейтрализующие действие кислоты

    При редком выбросе желчи в желудок справиться с лечением можно самостоятельно, не прибегая с сильным медикаментам.

    Всё, что вам нужно, пить не менее литра воды в день небольшими глоткам. Уже через неделю состояние значительно улучшится, поскольку вода поможет вымыть небольшое количество накопившейся желчи со стенок слизистых.

    Но при частом остром проявлении боли, следует бить тревогу и обращаться к врачу. При таком состоянии помогают только специальные медикаменты:

    • Антацидные препараты. Их действие направлено на снижение уровня кислотности в желудке. Плюс – цена и действенность. Фасфалюгель, Гидроталцит, Ренни действенные и часто назначаемые врачами препараты. Они хорошо справляются со своей задачей и не вызывают запоров из-за повышенного содержания алюминия.
    • Прокинетики. Данный тип лекарственных препаратов назначается врачами часто, поскольку они могут справиться не только с симптоматикой, но и с причиной заболевания. Селективные прокинетики оказывают два действия: очищение желудочного тракта от скопившейся желчи, ее вывод и приведение в тонус сфинктера, служащего барьером между желудком и пищеводом. Очищение помогает справиться с неприятной, болезненной симптоматикой, а тонизирование с выбросом и скоплением желчи в желудке. Для проведения комплексного лечения врачи советуют следующие прокинетики: Церукал, Мотилак, Перистил, Мосаприд. На рынке много аналогов этих препаратов в разном ценовом диапазоне.
    • ИПП. Ингибиторы протонной помпы схожи с действием антацидных препаратов. Эффект от них направлен на снижение уровня содержания кислотности, но время действия дольше. Цена на такие препараты соответственно выше. Принимать их в тандеме с антацидными не имеет никакого смысла. Препараты ИПП на рынке не так давно, около двадцати лет. Родоначальником всех современных препаратов, прописываемых врачом даже сегодня, является “Омепразол”. Его более современные действенные аналоги – Пантопразол, Эзомепразол.
    • Урсофальк. Медикамент имеет сильное действие и назначается при прогрессировании симптоматики болезни. Урсофальк меняет среду желчной кислоты, превращая её в водную.  Препарат убирает жжение в желудке, изжогу, диарею, тошноту, отрыжку.

    Осуществлять лечение медикаментами стоит строго под присмотром врача. Он выпишет нужный препарат и определит дозировку для вашего организма.

    Народные средства в борьбе с недомоганием

    Лечение выброса желчи в желудок, снятие симптомов можно осуществлять при помощи народной медицины. Существует несколько действенных народных средств, способных помочь чувствовать себя лучше:

    • Отвар из чабреца и зверобоя. Растения стоит залить водой, кипятить на огне в течение нескольких минут. Отвар должен остыть, чтобы его можно было принимать внутрь. Лечебные травы помогут успокоить слизистую, избавить от отрыжки и изжоги.
    • Корень сельдерея. Принимать сок по несколько ст. ложек три раза в день или делать отвар из сушеного корнеплода.
    • Отвар из цикория, барбариса, одуванчика. Травы заливаются кипятком и настаиваются, отвар принимается по 100 мл перед едой.

    От каких методов стоит отказаться?

    Кроме полезных народных средств, помогающих вам убрать, облегчить симптоматику патологии, есть и неправильные способы нейтрализации желчи в желудке. Многие люди считают, что сода – панацея от изжоги, но профессиональные врачи уберегают пациентов от такого типа лечения.

    Да, раствор соды на время предотвращает жжение в области грудины и желудка, но этот эффект может сработать рикошетом.

    При приеме соды вырабатывается углекислота, провоцирующая боли и жжение. Соляная кислота будет выделяться в несколько раз усиленнее, что приведёт к удвоенному эффекту.

    Продукты, которые принесут желаемое облегчение симптомов

    Комплексный подход к питанию при избыточном выбросе желчи избавит от неприятных симптомов данного заболевания и укрепить общее здоровье.

    Что стоит принимать в пищу больному? Питание должно состоять из полезных продуктов и блюд, обволакивающих стенки слизистой в желудке. На завтрак лучше всего приготовить кашу на воде, или воду разбавить небольшим количеством молока. Она богата клетчаткой и помогает защитить стенки желудка от раздражения, вызванного желчью.

    Суп – обязательное блюдо. Он должен входить в рацион каждого, кто жалуется на изжогу, отрыжку и другие симптомы выброса желчи. Супы обволакивают стенки желудка и облегчают его состояние. Их можно готовить как на бульоне из нежирного мяса, так и на овощном. Бульоны приготовленные на жирном бульоне, например, классический куриный бульон только усугубит ситуацию.

    Список полезных при заболевании продуктов:

    Стоит питаться часто, маленькими порциями около 200-от грамм. Тщательно пережевывать пищу и не запивать её. Лучше всего выпить воду примерно за полчаса до еды. Блюда не должны быть чересчур горячими или холодными, чтобы не раздражать слизистые внутренних органов.

    Продукты, которые усугубят течение болезни

    Жареное, копчёное, жирное, газированное и острое стоит обязательно исключить из своего ежедневного рациона питания. Эти продукты плохо сказываются на здоровье вашего желудка и на организме в целом.

    Список нежелательных продуктов:

    • Жирное мясо ( бекон, копчености, засоленные, сало и плохо прожаренные стейки ).
    • Рыба жирных сортов ( скумбрия, тунец, килька, карп и др.) и консервы.
    • Свежевыпеченный, мягкий хлеб.
    • Крупные макаронные изделия.
    • Фаст фуд.
    • Бобовые (фасоль, горох, нут и т.д.).
    • Острые приправы и химические добавки (бульонные кубики, усилители вкуса).
    • Сладкое ( шоколад, булочки, тортики и др.).

    Также стоит отдельно отметить ещё два опасных продукта: мята и молоко.

    Мята, включённая в рацион питания, провоцирует мышечное расслабление нижнего сфинктера в пищеводе. Это влечет за собой увеличение объемов желчи, выбрасываемой в желудочно-кишечный тракт.

    Казалось бы, что молоко является чуть ли не самым полезным продуктом, но это не так. Людям с проблемами выброса желчи оно противопоказано. Основная составляющая молока – это белок и кальций. Именно эти вещества заставляют желудок работать усерднее и производить большее количество кислоты. Как и в случае с раствовром соды, изначально симптоматика изжоги при потреблении молока пропадает, а после усиливается.

    Стиль жизни: что вы упускаете при лечении?

    Для того, чтобы не страдать от выброса желчи, улучшить свое самочувствие, если болезнь вас настигла, следует пересмотреть стиль жизни:

      • Отказ от вредных привычек. Употребление спиртных напитков воздействуют на сфинктер, расслабляя мышцы и запуская желчь в желудок. Курение способствует ускоренному выделению желудочного сока. Пассивное курение считается. Проветривайте помещение от дыма после курящего.
      • Ведите активный образ жизни. Спорт активизирует действие ЖКТ и улучшает перевариваемость пищи. Даже простая прогулка после еды, позволит вам забыть о изжоге.
        Важно
        Важно не заниматься активным спортом, где есть прыжки или любая тряска, сгибание или подъем тяжестей не раньше чем через 2 часа после еды.
      • Избегайте стрессовый ситуаций. Это банальный совет. Но очень важно следить за этим. Хотя исследования показали, что стресс не влияет на количество рефлюксов. Тем не менее он может сделать желудок более восприимчивым к их воздействию.
      • Освободите себя от давящих на брюшную полость предметов: узкая и стягивающая одежда, туго затянутый ремень и т.д. Попробуйте заменить давящий на солнечное сплетение бюстгальтер,  мягким топом.
      • Предоставьте организму время на переваривание пищи. Не ложитесь спать после еды минимум за 2 часа. Сделайте последний прием пищи максимально комфортным, это могут быть картофельное пюре, рисовая каша или то что вы выберете для себя опытным путем.
      • И, конечно же, перед применением любых медикаментов советуйтесь с врачом.

    Заключение

    Подводя итоги вышесказанного, отметим, что состояние вашего здоровья полностью в ваших руках. Нейтрализацию желчи в желудке можно осуществить народными методами лечения и при помощи медикаментозного лечения, прописанного врачом.

    Если ваше состояние здоровья ухудшается и вы чувствуете постоянные боли, то обращайтесь за помощью к профессионалам. Быстрая реакция на симптомы болезни может вовремя ее остановить и помешать дальнейшему прогрессированию.

    Помните, что здоровый образ жизни, правильное питание, отказ от вредных привычек являются самым главным шагом к правильной работе вашего организма.

    советов по снижению избыточного образования желчи

    Лечение расстройств

    lekhaka-Anvi Mehta

    By Anvi

    |

    Желчь - это жидкость организма, выделяемая печенью для помощи в переваривании пищи, а также для выведения токсинов из организма. Желчь вырабатывается в печени и хранится в желчном пузыре. Желчная жидкость состоит на 80-90% из воды, а на 10-20% из желчных солей, жиров, слизистых и неорганических солей.Производство и выведение желчных соков полностью зависят от потребностей и функционирования организма.

    Желчные соки могут вызывать тошноту и рвоту, если их вырабатывают в избытке. Избыточное производство желчи происходит из-за нездорового питания, неправильного образа жизни и проблем с пищеварением. Когда мы потребляем больше пищи, организм не может ее правильно переваривать. Чтобы избежать этой проблемы или справиться с пищеварением, организм вырабатывает избыток желчных соков.

    ВАШЕ ЛЕЧЕНИЕ ОТ ЖЕЛЧНОГО ВЫТЯЖЕНИЯ: 10 советов

    Повышенная выработка желчи вызывает расстройство желудка, тошноту, рвоту и в некоторых случаях перепады настроения и депрессию.Поэтому найти лечебные меры при избыточном желчеотделении совершенно необходимо. В этой статье мы обсудим несколько советов по снижению секреции желчи.

    Здоровый образ жизни

    Избыточное производство желчи вызывает тошноту и беспокойство. Желчные соки выделяются в избытке, когда человек ест больше, чем необходимо. Поэтому всегда следите за количеством съедаемой пищи. Также нельзя принимать пищу прямо перед сном. Не ешьте больше, чем необходимо, и не заставляйте пищу внутрь.«Ешьте вовремя и небольшими порциями» - хороший совет для предотвращения избыточной секреции желчи.

    Fatty Foods

    Не менее важно следить за количеством еды, но также необходимо есть пищу хорошего качества. Продукты с высоким содержанием жиров, например жирные и сладкие, требуют больше времени для переваривания. Таким образом, это приводит к выработке избыточной желчи. Чтобы уменьшить избыточное производство желчи, избегайте продуктов с высоким содержанием жира. Он включает нездоровую пищу, пищу с сыром и пищу с сахаром.

    Вода

    Во избежание избыточной секреции желчи поддерживайте водный баланс организма. Вода помогает переваривать пищу. Это приводит к меньшему производству желчи. Один из эффективных советов по снижению выработки желчи - пить много воды в течение дня. Фактически, выпивание стакана теплой воды первым делом утром и последним вечером поможет вам улучшить пищеварение и избавиться от проблем вздутия живота, гастроэнтерита, тошноты и беспокойства.

    Кислоты

    Если вы всегда задавались вопросом, как уменьшить избыточное производство желчи в своем организме, вам следует избегать употребления всех кислотных веществ в своем рационе.Не пейте кофе, соки цитрусовых, воду с лимоном и т. Д., Особенно вечером после ужина. Избегайте употребления пищи, которая может вызвать повышенную кислотность и увеличить секрецию желчи.

    Exercise

    Физические упражнения - одно лекарство от всех болезней. Регулярные упражнения могут поддерживать тело в форме и избавлять от всех недугов. Точно так же один хороший совет для уменьшения проблемы с избытком желчи - это регулярные упражнения. Прогулка после еды для ускорения пищеварения, позы йоги для улучшения пищеварения и регулярные упражнения в тренажерном зале - все это эффективно для поддержания уровня желчи в нашем организме.

    ПОЛУЧИТЕ ЛУЧШИЕ ИСТОРИИ БОЛЬДСКОГО!

    Разрешить уведомления

    Вы уже подписались на

    .

    Как гипотиреоз влияет на образование камней в общих желчных протоках - обзор

    На протяжении десятилетий одним из хорошо известных факторов риска развития камней желчного пузыря был гипотиреоз. Недавние исследования показали, что при клиническом и субклиническом гипотиреозе повышается риск, в частности, камней в общем желчном протоке (CBD). Существует множество факторов, которые могут способствовать образованию и / или накоплению камней CBD у пациентов с гипотиреозом, включая снижение метаболизма холестерина в печени, снижение секреции желчи и снижение релаксации сфинктера Одди.В этой статье основное внимание уделяется механизмам, которые, возможно, лежат в основе связи между гипотиреозом и камнями CBD. Авторы приходят к выводу, что при лечении пациентов с камнями CBD или микролитиазом клиницисты должны знать о возможном гипотиреозном фоне.

    1. Введение

    Несколько факторов, влияющих на содержание желчи и отток желчи, вовлечены в сложный патогенез желчных камней. При гипотиреозе повышается не только риск камней в желчном пузыре [1, 2], но и, в частности, риск образования камней в общем желчном протоке (CBD) [3-5].Нарушение метаболизма холестерина в печени [6], снижение секреции желчи [7] и снижение релаксации сфинктера Одди (SO) [8, 9] могут способствовать образованию и / или накоплению камней CBD у пациентов с гипотиреозом. В этой статье обсуждаются возможные механизмы, лежащие в основе связи между гипотиреозом и камнями CBD.

    2. Критерии обзора

    В апреле 2011 года в PubMed был проведен поиск по терминам «гипотиреоз», «субклинический гипотиреоз», «тироксин», «функция щитовидной железы», «камни в желчном пузыре», «камни желчных протоков», «сфинктер Одди, «Подвижность желчевыводящих путей», «метаболизм холестерина» и «печеночная секреция» для полноформатных оригинальных публикаций на английском языке и обзорных статей, опубликованных между 1950 и 2010 годами (первоначальные критерии включения).Тезисы и статьи, не относящиеся к теме, были исключены. На начальном этапе было выявлено 3472 публикации, из которых 3396 были исключены, а 76 были окончательно рассмотрены. Поиск был обновлен в августе 2012 года.

    3. Распространенность клинического и субклинического гипотиреоза у пациентов с камнями CBD

    В нескольких недавних исследованиях сообщается о связи между гипотиреозом или субклиническим гипотиреозом и камнями CBD (Таблица 1). В ретроспективном исследовании пациентов старше 60 лет [3] было впервые отмечено, что пациенты с камнями CBD имеют значительно более выраженный гипотиреоз (11%), не только по сравнению с контрольными пациентами, у которых камни в желчном пузыре были исключены ( 2%), но также по сравнению с пациентами с камнями желчного пузыря без камней CBD (6%).В этом исследовании не было различий между группами по частоте других заболеваний. Это открытие предполагает, что за связью между камнями CBD и гипотиреозом могут быть факторы, помимо тех, которые влияют на метаболизм холестерина, например, специфические эффекты на отток желчи.


    Автор Год Журнал Тип исследования Популяция пациентов Номер пациента Пол Возраст (лет) Основной вывод Факторы риска, отличные от гипотиреоз, способствующий развитию камней CBD

    Inkinen et al.[8] 2001 Гепатогастроэнтерол Ретроспектива Пациенты с камнями КБД, возраст и пол совпадают с пациентами с камнями ГБ и контрольная группа 168 65% F > 60 Гипотиреоз: КБД 11%, Великобритания 6%, контроль 2% Группы не различались по другим диагностированным заболеваниям

    Laukkarinen et al. [4] 2007 J. Clin.Эндокринол. Метаб. Перспективный, многоцентровый Клинически эутиреотические пациенты с камнями CBD и контрольная группа без камней 445 61% F медиана 67 (диапазон 18–98) Субклинический гипотиреоз (TSH> 6,0 мЕд / л): CBD 5,3%, контроль 1,4%. Группы не различались по другим диагностированным заболеваниям
    161 F > 60 Субклинический гипотиреоз: CBD 11,4%, контроль 1,8% Группы не различались по другим диагностированным заболеваниям

    Laukkarinen et al.[5] 2010 Сканд. J. Gastroenterol. Когорта на основе медицинского реестра Пациенты с гипотиреозом и пациенты с глаукомой с поправкой на возраст, пол и место проживания (контроль) 28,668 68% F медиана 62 (диапазон 18–88) Лечение камней CBD: когорта гипотиреоза 0,23%, контрольная когорта 0,16%.
    После диагностики гипотиреоза на 56% больше обращений с камнями CBD, чем после диагностики глаукомы.
    Пациенты с другими заболеваниями были исключены из когорты для создания когорты пациентов с «чисто» гипотиреозом (или глаукомой).Также нет разницы между группами по другим препаратам.

    Проспективное исследование [4] показало, что даже субклинический гипотиреоз чаще встречается среди пациентов с камнями CBD. В этом исследовании изучалась распространенность ранее недиагностированного субклинического гипотиреоза у пациентов с клинически эутиреозом с камнями CBD по сравнению с контрольной группой, не являющейся камнями. Было обнаружено, что у 5,3% пациентов с камнями CBD был субклинический гипотиреоз, определяемый как уровень тиреотропина в сыворотке выше нормального верхнего предела (6.0 мЕд / л) по сравнению с 1,4% в контрольной группе. У женщин старше 60 лет распространенность субклинического гипотиреоза составляла 11,4% в группе пациентов с камнями CBD по сравнению с 1,8% среди пациентов контрольной группы.

    Наконец, в 2010 году крупное исследование, основанное на медицинском регистре из Финляндии [5], подтвердило, что пациенты с гипотиреозом действительно имели более высокую вероятность лечения камней CBD. В этом исследовании распространенность лечения камнями CBD изучалась у пациентов с диагностированным гипотиреозом и сравнивалась с пациентами с глаукомой с поправкой на возраст, пол и место проживания (контрольная группа).Пациенты с другими заболеваниями были исключены, чтобы создать когорту пациентов с «чисто» гипотиреозом (или глаукомой). Из 14 334 пациентов в каждой группе, которые соответствовали критериям включения, 0,23% в когорте гипотиреоза и 0,16% в контрольной когорте получали лечение от камней CBD. Группы не различались по количеству обработок камней CBD до диагноза гипотиреоза или глаукомы, но после этих диагнозов в когорте гипотиреоза было на 56% больше людей, получавших камни CBD, чем в контрольной когорте.Это может указывать на то, что более высокий риск камней CBD у пациентов с гипотиреозом может увеличиваться после приема лекарств от гипотиреоза. Поскольку процесс образования желчных камней требует времени, камнеобразование могло начаться во время нелеченого периода гипотиреоза и завершиться независимо от заместительной терапии тироксином. Эта гипотеза подтверждается данными о том, что как субклинический [4], так и клинический [3] гипотиреоз чаще встречается у пациентов с камнями CBD. Однако остается вопрос, достаточно ли заместительной терапии тироксином для того, чтобы вызвать физиологические эффекты тироксина, поскольку кажется, что даже несмотря на то, что заместительная терапия тироксином была начата, камни CBD действительно образуются или продолжают расти.Более ранние исследования пациентов с субклиническим гипотиреозом показали, что положительный эффект на изменения уровня холестерина, сердечно-сосудистые эффекты или нервно-мышечные симптомы может быть достигнут при ранней заместительной терапии тироксином [10, 11]. Также сообщалось, что желчные камни растворились после начала терапии тироксином [12]. Возможно, что заместительная терапия тироксином недостаточна или недостаточна в любое время дня для всех пациентов для поддержания нормальной функции сфинктера Одди, вызывая образование камней CBD.

    Эти интересные результаты поднимают вопрос о механизмах, лежащих в основе ассоциации, которая сильнее между гипотиреозом и камнями CBD, чем между гипотиреозом и камнями желчного пузыря.

    4. Как гипотиреоз может повлиять на образование камней CBD?

    В целом патогенез желчных камней - сложный процесс, включающий механизмы, влияющие на содержание и отток желчи. Есть несколько факторов, которые могут способствовать образованию камней CBD у пациентов с гипотиреозом.На основании имеющихся в настоящее время исследований нельзя сделать вывод, развиваются ли у людей с гипотиреозом изолированные камни CBD или присутствуют камни CBD в дополнение к камням желчного пузыря. Однако, исходя из того, что известно о влиянии гипотиреоза на формирование желчного пузыря и камней CBD, кажется вероятным, что при гипотиреозе увеличивается риск как желчного пузыря, так и камней de novo CBD. При гипотиреозе недостаток тироксина (1) снижает метаболизм холестерина в печени [6], что приводит к перенасыщению холестерина желчи, что, в свою очередь, ухудшает моторику [13], сократимость [14] и наполнение [15] желчного пузыря, что способствует задержка кристаллов холестерина и зарождение и рост желчных камней [13]; (2) снижает секрецию желчи из гепатоцитов [7], что приводит к нарушению выведения преципитатов из желчных протоков; (3) уменьшает релаксацию SO [8, 9], что приводит к задержке оттока желчи [16, 17] и, таким образом, образованию и накоплению камней CBD.

    TH регулируют множество функций практически в каждом типе ткани позвоночных [18, 19]. Большинство действий THs можно объяснить их взаимодействием с ядерными рецепторами, которые экспрессируются тканевоспецифичным образом и в зависимости от стадии развития [20–24]. У человека SO выражает как TR, так и [9]. Маловероятно, что любой острый тип ответа клетки на THs связан с транскрипционным механизмом, но скорее является результатом негеномных механизмов, включающих внеядерные участки действия [25–35]. В общем, действие гормонов щитовидной железы в значительной степени является внутриклеточным явлением, которое требует транспорта через плазматическую мембрану.Недавно было идентифицировано несколько активных и специфических переносчиков тироидных гормонов, включая переносчик монокарбоксилата 8 (MCT8), MCT10 и полипептид, переносящий органический анион 1C1 (OATP1C1) [36, 37].

    4.1. Гипотироидизм снижает метаболизм холестерина в печени

    У 90% пациентов с гипотиреозом наблюдается повышенный уровень холестерина, триглицеридов или и то, и другое [38–42]. Лечение пациентов с гипотиреозом с сопутствующей гиперлипидемией будет иметь положительное влияние на уровень холестерина в сыворотке [40].При гипотиреозе снижение активности рецепторов ЛПНП приводит к нарушению удаления холестерина из сыворотки [38, 43, 44], а снижение регуляции экспрессии HMG-CoA редуктазы приводит к снижению синтеза холестерина [45, 46]. Несмотря на то, что ТГ снижают синтез солей желчных кислот в гепатоцитах человека [46], сообщалось о снижении концентрации солей желчных кислот при гипотиреозе [47]. Гипотиреоз снижает секрецию холестерина с желчью у крыс, в то время как замещение тироксина у животных с гипотиреозом заметно увеличивает секрецию холестерина [48].Однако у гипотиреоидных крыс, получавших холестерин, содержание билиарного холестерина значительно увеличивалось, а скорость секреции желчи снижалась [7].

    Гиперхолестеринемия сыворотки при гипотиреозе может вызвать перенасыщение холестерина в желчи. Прямым следствием перенасыщения холестерином желчи является снижение моторики [13], снижение сократительной способности [14] и нарушение наполнения [15] желчного пузыря, что приводит к длительному пребыванию желчи в желчном пузыре. Это может способствовать удержанию кристаллов холестерина, тем самым обеспечивая достаточное время для зарождения и непрерывного роста зрелых желчных камней [1, 3].В одном проспективном исследовании [17] у пациентов с желчным пузырем in situ в эутиреотической фазе, а затем снова через 2–4 недели после тиреоидэктомии на стадии гипотиреоза выполнялось трансабдоминальное ультразвуковое исследование желчных протоков. В этих ультразвуковых исследованиях не было обнаружено камней в желчном пузыре, осадка или расширения желчных протоков на стадии гипотиреоза по сравнению с стадией эутиреоза. Таким образом, 2–4-недельный период гипотиреоза после тиреоидэктомии не был достаточно продолжительным, чтобы вызвать образование таких кристаллов холестерина, которые можно было бы обнаружить при чрескожном ультразвуковом исследовании; требуется более длительный период времени.Объем желчного пузыря натощак и фракция выброса желчного пузыря, измеренные с помощью обычного ультразвукового исследования, также не изменились у эутиреозов, пациентов с гипотиреозом и гипертиреозом [49]. В одном сообщении пациентов было показано, что желчные камни исчезают после лечения тироксином [12]. Сообщалось также, что чрезвычайно высокие дозы тироксина вызывают образование камней в желчном пузыре у хомяков [50], но об этом не сообщалось при применении физиологических доз тироксина.

    4.2. Гипотироидизм может снизить секрецию печеночной желчи

    В проспективном исследовании на людях динамическая билиграфия HIDA, выполненная на стадии острого гипотиреоза после тиреоидэктомии, показала, что максимальное поглощение печенью и появление радиоактивности в больших желчных протоках в воротах печени были аналогичны эутиреотическая стадия у тех же пациентов [17].Это свидетельствует о том, что секреция гепатоцитарной желчи не может быть значительно снижена у людей на ранней стадии гипотиреоза. Однако у крыс, у которых скорость секреции желчи можно измерить путем канюлирования желчных протоков проксимальнее SO (чтобы заблокировать эффект SO), сообщалось о снижении секреции желчи при длительном гипотиреозе, тогда как гипертиреоз, по-видимому, не имеет никакого эффекта [7, 51 ]. Таким образом, снижение секреции желчи печенью может иметь, по крайней мере, некоторое влияние на задержку оттока желчи при длительном гипотиреозе.

    4.3. Гипотиреоз снижает поступление желчи в двенадцатиперстную кишку

    В исследовании на крысах, в котором эффект SO не был исключен канюляцией, гипотиреоз уменьшился, а гипертиреоз увеличил поток желчи в двенадцатиперстную кишку [16]. Аналогичным образом, в проспективном исследовании на людях [17] печеночный клиренс был значительно снижен, а время прохождения между воротами двенадцатиперстной кишки имело тенденцию к увеличению на стадии гипотиреоза после тиреоидэктомии по сравнению с стадией эутиреоза у тех же пациентов.Поскольку максимальное поглощение печенью и появление радиоактивности в крупных желчных протоках в воротах печени были одинаковыми на гипотиреозной и эутиреотической стадиях этого исследования, полученные данные вряд ли можно отнести к разной секреции печени, но убедительно свидетельствуют о том, что поступление желчи в двенадцатиперстную кишку ограничено. снижается в стадии гипотиреоза [17]. Это может быть связано с изменениями состава желчи и моторики желчного пузыря, а также с изменениями сопротивления потоку, то есть моторики SO.

    4.4. Гипотиреоз ведет к нарушению релаксации SO

    Существование гипоактивности желудочно-кишечного тракта при гипотиреозе хорошо известно на протяжении десятилетий [52–58]. Например, влияние тироксина было зарегистрировано на давление в анальном канале и на давление нижнего сфинктера пищевода [59, 60]. Влияние TH на сокращение гладких мышц зависит от типа гладких мышц и изучаемых видов. ТГ оказывают прямое расслабляющее действие на сократимость гладких мышц сосудов [31, 61, 62]. Этот эффект опосредуется внутриядерным связыванием TH с TR [61, 63, 64] и частично негеномными механизмами, включающими внеядерные сайты действия [25].Блокатор калиевых (K + ) каналов глибенкламид ослабляет индуцированное трийодтиронином вазодилатацию в артериях скелетных мышц крыс, и, таким образом, индуцированное трийодтиронином вазодилатация может опосредоваться АТФ-чувствительными K + -каналами [65].

    Поскольку Sandblom et al. [66] впервые продемонстрировали гормональное действие холецистокинина (ХЦК) на СО в 1935 г., несколько других гормонов, как было показано, влияют на активность СО [67–71]. В 2001 г. [8] впервые было показано, что тироксин оказывает прямое влияние на сократимость SO в физиологических концентрациях в экспериментах на свиньях.Трийодтиронин оказывал аналогичное действие на тироксин, тогда как кортизон, эстроген и тестостерон не влияли. Таким образом, действие ТГ не является неспецифическим действием какого-либо гормона. Прогестерон, который, как считается, участвует в релаксации гладких мышц, наблюдаемой во время беременности [72], снижает не только вызванные ACh и Hist, но также и KCl-индуцированные сокращения SO. Таким образом, его действие на релаксацию SO отличается от более специфического действия тироксина. Тироксин уменьшал опосредованное рецептором ацетилхолин и индуцированное гистамином сокращение SO, но не влияло на неспецифическое, вызванное KCl сокращение SO, что предполагает прямое влияние тироксина на механизмы контроля подвижности SO.Поскольку действие тироксина на предварительно сокращенный SO является расслабляющим, отсутствие / недостаточная концентрация тироксина может привести к увеличению напряжения SO при гипотиреозе [9]. Подобный релаксантный эффект тироксина был также показан в образцах SO человека, что указывает на то, что это открытие также может иметь клиническое значение [9].

    5. Механизмы, с помощью которых тироксин опосредует релаксацию SO

    Было проведено несколько исследований, чтобы определить, как опосредуется релаксантный эффект тироксина на SO [9].Эксперименты с антагонистами α- и β-адренорецепторов, ингибитором синтеза NO и устранением функции нервов с помощью тетродотоксина показали, что индуцированное тироксином расслабление SO не опосредуется нервными эффектами. Было показано, что SO человека экспрессирует TR и. Присутствие TR [9] в SO является необходимым, но не достаточным доказательством того, что тироксин проявляет свой пролаксантный эффект через действие комплекса гормон-рецептор. Однако эксперименты с разным временем инкубации тироксина показали, что лежащие в основе задействованные клеточные механизмы не действуют немедленно, а требуют определенного временного лага, подтверждая теорию о том, что по крайней мере часть действия тироксина опосредуется TH-TR [9].Прохождение TH через клеточную мембрану, цитоплазму и ядерную мембрану и связывание с ядерным белком (TR) является относительно быстрым событием, в то время как результирующая регуляция транскрипции и трансляции требует времени и, вероятно, объясняет, почему релаксантный эффект не проявляется немедленно. . Таким образом, действие тироксина может быть опосредовано регуляторными белками, частично синтезируемыми в результате экспрессии генов, индуцированной тироксином.

    Эстроген - это гормон, который, как известно, влияет на синтез простагландинов [73], которые, в свою очередь, могут расслаблять гладкие мышцы [74].Однако в экспериментах по ингибированию синтеза простагландинов было показано, что синтез простагландинов не требуется для опосредования пролаксантного эффекта тироксина. Каналы

    K + могут модулироваться нейротрансмиттерами и другими посредниками в гладкомышечных клетках, и эти эффекты часто функционально важны для всей ткани [75]. Подобно тому, что было показано в артериях скелетных мышц крыс, где трийодтиронин-индуцированная вазодилатация опосредована АТФ-чувствительными каналами K + [65], в SO было показано, что влияние тироксина на SO гладких мышц опосредуется через открытие АТФ-чувствительных каналов K + [9].Это приводит к гиперполяризации, которая закрывает все мембранные каналы Ca 2+ и снижает приток Ca 2+ , позволяя только ограниченное сокращение гладких мышц [76].

    Пррелаксантный эффект тироксина, вероятно, частично опосредован белками-переносчиками [36, 37], а частично - связыванием с ядерными рецепторами, что впоследствии приводит к активации каналов K + [9]. Открытие каналов K + сопровождается гиперполяризацией, которая закрывает каналы Ca 2+ клеточной мембраны, снижает приток Ca 2+ и приводит к уменьшению сокращения гладкомышечной клетки SO в ответ на любой специфический стимул. .

    6. Выводы и клиническое значение

    Таким образом, несколько недавних исследований сообщают о связи между гипотиреозом или субклиническим гипотиреозом и камнями CBD. Более высокая распространенность гипотиреоза у пациентов с камнями CBD по сравнению с пациентами с камнями желчного пузыря предполагает, что не только изменения в метаболизме холестерина или скорости выведения желчи, но, в частности, изменения в функции SO, которые могут подчеркивать связь между камнями CBD и гипотиреозом.Остается выяснить, подвергаются ли люди с гипотиреозом, у которых был удален желчный пузырь, повышенный риск развития камней CBD по сравнению с людьми с эутиреоидом в той же ситуации.

    Кажется вероятным, что недостаток тироксина при гипотиреозе во многих отношениях приводит к снижению оттока желчи. В дополнение к повышенной холестериновой нагрузке в желчи и снижению скорости секреции желчи, дефицит пролаксантного действия тироксина на SO, по-видимому, является решающим фактором, ведущим к снижению оттока желчи при гипотиреозе.

    Первоначальное образование кристаллов желчного холестерина может начаться во время нелеченого периода гипотиреоза, и камни могут продолжать развиваться или созревать даже после начала заместительной терапии тироксином. Возможно, что заместительной терапии тироксином недостаточно у всех пациентов для поддержания нормальной функции SO, что вызывает повышенный риск образования камней CBD. Исследования с участием пациентов с субклиническим гипотиреозом показали, что положительный эффект на изменения уровня холестерина в сыворотке, сердечно-сосудистые эффекты или нервно-мышечные симптомы может быть достигнут при раннем заместительном лечении тироксином [10, 11], и можно предположить, что пациенты с риском образования камней CBD из-за субклинического гипотиреоза также может быть полезно такое раннее лечение.Наиболее важно то, что при лечении пациентов с камнями CBD или микролитиазом клиницисты должны знать о возможном гипотиреозном фоне и рассмотреть возможность исследования функции щитовидной железы, по крайней мере, у женщин старше 60 лет, в какой группе преобладает клинический и субклинический гипотиреоз. самый высокий.

    Вклад авторов

    Дж. Лауккаринен написал эту статью, а Дж. Санд и И. Нордбак критически рассмотрели ее на предмет важности интеллектуального содержания.

    Благодарность

    Работа выполнена при финансовой поддержке Фонда медицинских исследований больничного округа Пирканмаа, Финляндия.

    .

    Симптомы, причины, лечение, продукты, которых следует избегать

    Что такое мальабсорбция желчных кислот?

    Мальабсорбция желчных кислот (BAM) - это состояние, которое возникает, когда ваш кишечник не может должным образом усваивать желчные кислоты. Это приводит к увеличению количества желчных кислот в кишечнике, что может вызвать водянистую диарею.

    Желчь - это естественная жидкость, вырабатываемая вашим организмом в печени. Это необходимо для правильного пищеварения. Желчь содержит кислоты, белки, соли и другие продукты. Общий желчный проток перемещает его из печени в желчный пузырь, где он хранится до тех пор, пока вы не съедите.Когда вы едите, ваш желчный пузырь сокращается, и желчь попадает в желудок.

    Когда желчь попадает в желудок и тонкий кишечник, кислоты в желчи помогают расщеплять пищу и питательные вещества, чтобы ваше тело могло эффективно их усваивать. В толстой кишке желчные кислоты реабсорбируются обратно в кровоток, поэтому их можно использовать снова.

    Время от времени желчные кислоты не реабсорбируются должным образом, что приводит к БАМ. Слишком много желчной кислоты в толстой кишке может привести к диарее и водянистому стулу, поэтому БАМ иногда называют диареей с желчью.

    Основным симптомом БАМ является диарея. Соль и вода из желчных кислот в толстой кишке препятствуют правильному формированию стула, что приводит к диарее. Этот понос может случаться каждый день или только время от времени.

    Некоторые люди с БАМ также испытывают позывы к вздутию живота и диарее, что означает внезапную необходимость как можно скорее сходить в туалет.

    В некоторых случаях нет четкого объяснения того, почему толстая кишка не полностью реабсорбирует желчные кислоты. Когда это происходит, это называется первичным BAM.

    В других случаях BAM является результатом основного состояния. Например, по оценкам, около трети людей с синдромом раздраженного кишечника и диареей (СРК-Д) страдают БАМ.

    BAM также может быть симптомом другого состояния. Это называется вторичным BAM.

    К другим состояниям, связанным с вторичным БАМ, относятся:

    Побочные эффекты лекарств также могут способствовать развитию БАМ.

    В Европе доступно несколько тестов, которые могут помочь диагностировать БАМ, но многие из них недоступны в США.Однако, по данным Mayo Clinic, в настоящее время доступны два теста для использования в США, один для исследовательских целей, а другой - для клинического использования:

    • сыворотка C4 натощак, только для исследований
    • Тест фекальной желчной кислоты

    Фекальная желчь кислотный тест включает в себя сбор образцов стула в течение 48 часов и исследование их на наличие желчной кислоты.

    Имейте в виду, что этот тест по-прежнему ограничен в продаже в Соединенных Штатах, поэтому ваш врач может вместо этого поставить диагноз, исключив другие состояния, которые могут вызывать водянистую диарею, например, другой тип мальабсорбции.Они могут даже прописать лекарство, используемое для лечения БАМ, чтобы посмотреть, помогает ли оно. Если после приема лекарств ваши симптомы начинают улучшаться, этого может быть достаточно для постановки диагноза.

    Лечение мальабсорбции желчных кислот обычно заключается в приеме лекарств и изменении диеты. Большинство людей с БАМ находят наилучшие результаты, используя их комбинацию.

    Во многих случаях вторичного БАМ лечение основного заболевания также может устранить симптомы.

    Лекарство

    Основной тип лекарств, используемых для лечения БАМ, называется связующим желчных кислот.Он связывается с желчными кислотами в пищеварительном тракте, что снижает их влияние на толстую кишку.

    Связующие желчные кислоты обычно очень эффективны при лечении диареи, связанной с БАМ. Некоторые распространенные связывающие желчные кислоты включают:

    Диета

    Изменения диеты также могут помочь уменьшить эпизоды диареи, если у вас есть БАМ. Желчь необходима для переваривания жиров. Это означает, что ваше тело должно выделять больше желчи и желчных кислот, когда вы едите много продуктов с высоким содержанием жира.

    Следование обезжиренной диете может снизить количество желчной кислоты, производимой вашим организмом, в результате чего меньше ее будет попадать в толстую кишку.Низкий уровень желчных кислот в толстой кишке снижает ваши шансы на диарею, если у вас БАМ.

    Чтобы снизить потребление жиров, старайтесь избегать еды:

    • масло и маргарин
    • майонез
    • жареные или панированные продукты
    • выпечка, например круассаны, печенье и пирожные
    • мясные обеды, хот-доги, колбасы , бекон или другое обработанное мясо
    • полножирные молочные продукты, такие как взбитые сливки или сметана

    Имейте в виду, что вашему организму все еще требуется немного жира для правильного функционирования.Попробуйте заменить некоторые из продуктов, перечисленных выше, на эти более здоровые жиры, например:

    • авокадо
    • жирную рыбу, такую ​​как лосось и сардины
    • орехи, включая кешью и миндаль

    Хотя эти жиры лучше для вашего тела, все равно следует попытаться потреблять их в умеренных количествах, если у вас есть БАМ. Ваш врач может направить вас к зарегистрированному диетологу или консультанту по питанию. Вместе вы можете составить план диеты, который будет соответствовать вашему образу жизни и поможет вам справиться с симптомами.

    Большинство людей с мальабсорбцией желчных кислот хорошо поддаются лечению и могут предотвратить или контролировать свои симптомы с помощью лекарств и изменения образа жизни. Если вы и ваш врач сможете определить основное заболевание, вызывающее БАМ, вы сможете полностью устранить это состояние, вылечив основную проблему.

    .

    Регулирование метаболизма желчных кислот и холестерина с помощью PPAR

    Желчные кислоты представляют собой амфипатические молекулы, синтезируемые из холестерина в печени. Синтез желчных кислот является основным путем катаболизма холестерина в печени. Синтез желчных кислот генерирует поток желчи, который важен для секреции свободного холестерина, эндогенных метаболитов и ксенобиотиков желчью. Желчные кислоты - это биологические детергенты, которые способствуют всасыванию в кишечнике липидов и жирорастворимых витаминов. Недавние исследования показывают, что желчные кислоты являются важными регуляторами метаболизма липидов, глюкозы и энергетического гомеостаза.Агонисты рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR, PPAR, PPAR), регулируют метаболизм липопротеинов, окисление жирных кислот, гомеостаз глюкозы и воспаление и, следовательно, являются используется в качестве антидиабетических препаратов для лечения дислипидемии и инсулинорезистентности. Недавние исследования показали, что активация PPAR изменяет синтез, конъюгацию и транспорт желчных кислот, а также синтез холестерина, абсорбцию и обратный транспорт холестерина. В этом обзоре основное внимание будет уделено роли PPAR в регуляции путей гомеостаза желчных кислот и холестерина и терапевтическим последствиям использования агонистов PPAR для лечения метаболического синдрома.

    1. Введение

    Фибраты десятилетиями использовались для лечения гипертриглицеридемии или смешанной гиперлипидемии из-за их способности значительно снижать уровни триглицеридов в плазме [1]. Обработка фибратом также незначительно повышает уровень ХС-ЛПВП в плазме и немного снижает ХС-ЛПНП в плазме. Предыдущие исследования показали, что гиполипидемические эффекты фибратов в основном являются результатом активации ядерного рецептора, рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, α (PPAR α ), который принадлежит к суперсемейству ядерных гормонов рецепторов [2].PPAR может активироваться натуральными жирными кислотами и фибратами. PPAR образует гетеродимер с ядерным рецептором RXR и распознает консенсусный PPAR-чувствительный элемент (PPRE) на промоторах гена-мишени. PPAR регулирует сеть генов, которые способствуют липолизу и окислению жирных кислот - основным механизмам, опосредующим липидоснижающие эффекты фибратов. На основании гомологии последовательностей были идентифицированы две дополнительные изоформы PPAR, названные PPAR и PPAR [3, 4]. PPAR играет важную роль в дифференцировке адипоцитов, накоплении липидов, воспалении и энергетическом обмене.PPAR активируется препаратами тиазолидиндионов (TZD), которые улучшают чувствительность к инсулину и снижают уровень глюкозы в плазме при диабете [1]. PPAR играет роль в метаболизме жирных кислот и энергии в мышцах. Было показано, что активация PPAR предотвращает дислипидемию и ожирение на животных моделях метаболических синдромов [5, 6]. Агонисты PPAR были всесторонне исследованы на предмет их терапевтического эффекта в улучшении лечения диабета, дислипидемии и особенностей метаболических синдромов.

    Желчные кислоты - это амфипатические молекулы, полученные из холестерина в печени [7, 8].Синтез желчной кислоты вызывает поток желчи из печени в кишечник. Транспорт желчных кислот между печенью и кишечником называется энтерогепатической циркуляцией желчи, которая играет важную роль в функции печени, физиологии печени и регуляции метаболизма. Желчные кислоты - это молекулы детергентов, которые способствуют выведению холестерина, эндогенных метаболитов и ксенобиотиков с желчью, а также всасыванию липидов и питательных веществ в кишечнике. При холестатических заболеваниях печени желчные кислоты накапливаются в высокой концентрации в печени, что приводит к повреждению гепатоцитов, нарушению функции печени, фиброзу и циррозу.Печень играет центральную роль в поддержании гомеостаза холестерина путем уравновешивания нескольких путей, включая синтез холестерина de novo и желчных кислот, потребление холестерина с пищей, выведение холестерина с желчью, синтез липопротеинов и обратный транспорт холестерина. Нарушения синтеза желчных кислот из-за мутаций в генах биосинтеза желчных кислот вызывали как аномальный метаболизм холестерина, так и метаболизм желчных кислот, что приводило к холестериновой желчнокаменной болезни, дислипидемии и сердечно-сосудистым заболеваниям у людей [9].В этом обзоре будут обобщены последние достижения в понимании роли PPAR в регуляции гомеостаза желчных кислот и холестерина, а также терапевтическое значение использования агонистов PPAR для лечения метаболической дислипидемии и снижения риска сердечно-сосудистых и сердечных заболеваний.

    2. Синтез и транспорт желчных кислот
    2.1. Синтез желчных кислот

    У человека пул желчных кислот состоит из первичных желчных кислот (холевая кислота, CA и хенодезоксихолевая кислота, CDCA) и вторичных желчных кислот (дезоксихолевая кислота, DCA и литохолевая кислота, LCA) [7].Первичные желчные кислоты синтезируются из холестерина исключительно в печени двумя основными путями: классическим и альтернативным (рис. 1) [9]. Вторичные желчные кислоты получают из первичных желчных кислот в кишечнике бактериальными ферментами. Ферменты, которые катализируют эти многоступенчатые реакции, расположены в эндоплазматическом ретикулуме, митохондриях, цитозоле и пероксисомах. Классический путь также известен как нейтральный путь, поскольку большинство его промежуточных продуктов представляют собой нейтральные стеролы.У человека этот путь продуцирует CA и CDCA примерно в равных количествах. Холестерин-7-гидроксилаза (CYP7A1), микросомальный фермент цитохрома p450, катализирует первую и лимитирующую стадию классического пути превращения холестерина в 7-гидроксихолестерин [10]. Затем микросомальная 3-гидрокси-27-стероиддегидрогеназа / изомераза (3-HSD) превращает 7-гидроксихолестерин в 7-гидрокси-4-холестен-3-он, который является общим предшественником как CA, так и CDCA. 7-гидрокси-4-холестен-3-он может быть гидроксилирован в положении C-12 микросомальной стерол-12-гидроксилазой (CYP8B1) и модифицирован другими ферментами и в конечном итоге превращен в СА.Альтернативно, без 12-гидроксилирования 7-гидрокси-4-холестен-3-он превращается в CDCA. Митохондриальная стерол-27-гидроксилаза (CYP27A1) опосредует окисление и расщепление боковой цепи стероида с образованием карбоксильных групп в синтезе как CA, так и CDCA [11]. Альтернативный путь, также называемый кислотным путем, был первоначально обнаружен путем идентификации нескольких кислотных промежуточных соединений, которые не присутствуют в классическом пути [12, 13]. Альтернативный путь в основном продуцирует CDCA. CYP27A1 катализирует первые две стадии и превращает холестерин в 27-гидроксихолестерин, а затем в 3,7-дигидрокси-5-холестеновую кислоту [14].Затем оксистерин-7-гидроксилаза (CYP7B1) катализирует реакцию гидроксилирования в положении C-7 этих двух промежуточных продуктов, которые впоследствии превращаются в CDCA с помощью тех же ферментов классическим путем. Считается, что у человека классический путь является основным путем биосинтеза желчных кислот в нормальной физиологии человека.


    2.2. Транспорт желчных кислот
    2.2.1. Энтерогепатическая циркуляция

    Желчные кислоты, однажды продуцируемые в печени, транспортируются через канальцевую мембрану гепатоцитов в желчь и накапливаются в желчном пузыре.После каждого приема пищи желчные кислоты попадают в кишечный тракт, эффективно реабсорбируются в подвздошной кишке и транспортируются обратно в печень через портальную кровь для повторного выделения с желчью. Этот процесс называется энтерогепатической циркуляцией желчи (рис. 2) [8]. Транспортеры желчных кислот играют важную роль в этом транспортном процессе [15]. Выведение желчных кислот с желчью является основной движущей силой оттока желчи. Размер пула желчных кислот определяется как общее количество желчных кислот, циркулирующих в энтерогепатической циркуляции.У человека пул желчных кислот состоит из CA, CDCA и DCA в приблизительном соотношении с массой около 2,5–3 г. Достигнув тонкой кишки, примерно 95% желчных кислот реабсорбируются, и только 5% теряется с калом. Ежедневная потеря желчных кислот компенсируется синтезом de novo в печени и, таким образом, поддерживается постоянный пул желчных кислот.


    2.2.2. Транспорт желчных кислот в печени

    Гепатоциты представляют собой поляризованные эпителиальные клетки с базолатеральными (синусоидальными) и апикальными (канальцевыми) мембранными доменами.Гепатоциты поглощают желчные кислоты через базолатеральную мембрану, которая находится в прямом контакте с плазмой портальной крови, и выделяют желчную кислоту через канальцевую мембрану в желчь [16]. Желчные кислоты конъюгированы с таурином или глицином в пероксисомах и представлены в виде солей желчных кислот. Они не могут пересекать клеточную мембрану и нуждаются в активных транспортных механизмах для клеточного поглощения [17]. Два транспортера желчных кислот, Na + -зависимый транспортер таурохолата (NTCP) и транспортеры органических анионов (OATP), ответственны за базолатеральный транспорт желчных кислот в гепатоциты (Рисунок 2).NTCP котранспортирует два Na + вниз по его градиенту в гепатоциты вместе с одной молекулой конъюгированной желчной кислоты [18]. Na + -зависимый путь захвата желчных солей составляет 80% от общего захвата таурохолатов и считается основной транспортной системой желчных кислот, расположенной на базолатеральной мембране [19]. Зависимое от Na + поглощение желчных солей опосредуется несколькими членами семейства OATP. Эти транспортеры имеют широкое предпочтение в отношении субстратов. Помимо конъюгированных и неконъюгированных желчных кислот, эти переносчики также поглощают многие амфипатические органические соединения, такие как билирубин, отдельные органические катионы и многочисленные лекарственные препараты [20].В печени крысы Oatp-1, -2 и -4 составляют основную часть Na + -независимого поглощения желчных кислот, в то время как OATP-C является наиболее актуальной изоформой у человека [21–24].

    Поскольку концентрация желчных кислот в желчи примерно в 100–1000 раз выше, чем в гепатоцитах, канальцевый транспорт желчных кислот представляет собой стадию, ограничивающую скорость образования желчи. Некоторые члены семейства транспортеров АТФ-связывающих кассет (ABC) ответственны за транспортировку желчных кислот и других органических соединений через канальцевую мембрану против градиентов их концентрации.Насос экспорта солей желчных кислот (BSEP, ABCB11), первоначально идентифицированный как сестра P-гликопротеина (SPGP), в основном отвечает за транспорт желчных кислот через мембрану канальцев (Рисунок 2) [25]. Мутации в BSEP были впервые идентифицированы у пациентов с прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом подтипа 2 (PFIC-2). Отсутствие функционального BSEP в мембране канальцев печени и менее 1% нормальной концентрации желчных желчных кислот, обнаруженных у этих пациентов, позволяет предположить, что BSEP является основной системой транспорта желчных кислот в канальцах [26].

    После того, как желчные кислоты перекачиваются в желчь, они стимулируют секрецию фосфолипидов и холестерина в желчь с последующим пассивным притоком воды [27]. Фосфолипиды выводятся через фосфолипид-флиппазу MDR3 (ABCB4), а основным фосфолипидом с желчью является фосфатидилхолин [28, 29]. Секреция свободного холестерина желчью, опосредованная переносчиками ABCG5 / G8, является важным путем элиминации холестерина из печени. У мышей, лишенных ABCG5 и ABCG8, наблюдалась пониженная концентрация холестерина в желчных путях, в то время как трансгенная экспрессия ABCG5 и ABCG8 у мышей приводила к повышенной секреции холестерина желчных путей [30].Желчные кислоты, фосфолипиды и холестерин представляют собой три основных органических растворенных вещества желчи, и после секретирования они образуют смешанные мицеллы, повышающие растворимость холестерина и снижающие их токсичность для желчных протоков. Нормальное образование желчи во многом зависит от сбалансированной секреции этих компонентов. Нарушение секреции нарушает отток желчи и приводит к холестазу или холестериновой желчнокаменной болезни.

    2.2.3. Транспорт желчных кислот в кишечнике

    В просвете кишечника желчные кислоты реабсорбируются в основном в терминальном отделе подвздошной кишки.Как и базолатеральная система захвата печенью, поглощение желчных кислот в кишечнике также в основном опосредуется апикальным натрийзависимым транспортером солей желчных кислот (ASBT) [31]. Этот переносчик обладает субстратной специфичностью как для первичных, так и для вторичных конъюгированных и неконъюгированных желчных кислот. В отличие от некоторых транспортеров желчных кислот в печени, которые также опосредуют секрецию других органических соединений, субстраты для ASBT строго ограничены желчными кислотами [32].

    После всасывания в энтероциты желчные кислоты связывают белок, связывающий желчные кислоты кишечника (I-BABP), и транспортируются к базолатеральной мембране для секреции (рис. 2) [33].Недавно идентифицированные гетеродимерные переносчики органических растворенных веществ OST / OST оказались основной базолатеральной транспортной системой желчных кислот в кишечнике и многих других эпителиальных клетках [34]. Это подтверждается исследованиями, показывающими на мышах, что избыточная экспрессия OST и OST усиливает базолатеральный отток таурохолата, в то время как у мышей, лишенных Ost , наблюдалось заметное снижение всасывания желчных кислот в кишечнике, концентрации желчных кислот в сыворотке и размера пула желчных кислот [35].

    3. Регулирование синтеза и транспорта желчных кислот PPAR
    3.1. Регуляция PPAR синтеза желчных кислот

    Ранние клинические исследования показали последовательное увеличение насыщения билиарного холестерина и риска образования холестериновых желчных камней у пациентов с гиперлипидемией после длительной терапии фибратами [36–39]. Несмотря на наблюдаемое снижение уровня ХС-ЛПНП в плазме и увеличение Х-ЛПВП в плазме при лечении фибратами, было обнаружено, что секреция холестерина с желчью увеличивается как у нормальных, так и у лиц с гиперлипидемией после лечения фибратами. Сообщалось также, что секреция желчных кислот снижается фибратами [36, 38].Напротив, секреция желчных фосфолипидов, которая также может влиять на нормальный отток желчи и образование холестериновых камней в желчном пузыре, по-видимому, не пострадала [38, 39]. Было обнаружено, что лечение фибратом связано со снижением экспрессии мРНК CYP7A1 и активности фермента. В одном исследовании безафибрат снижал активность печеночного фермента CYP7A1 на 60% у пациентов с нормолипидемическими камнями в желчном пузыре [40]. В другом исследовании гемфиброзил и безафибрат снижали скорость 7-гидроксилирования холестерина на 55% у пациентов с гиперхолестеринемией [41].У человека с генетическими дефектами CYP7A1 развилась преждевременная гиперхолестеринемия и желчнокаменная болезнь [42]. Вполне вероятно, что ингибирование активности CYP7A1 в печени после длительного лечения фибратами может объяснить снижение катаболизма холестерина и выработку желчных кислот, что приводит к несбалансированной секреции желчных кислот и холестерина, увеличению насыщения желчного холестерина и возникновению холестериновых желчных камней.

    В соответствии с этими наблюдениями, исследования, проведенные на клеточных моделях или животных моделях, показали, что ингибирование фибратами активности печеночного CYP7A1 может быть результатом PPAR-зависимой репрессии транскрипции Cyp7a1 .Используя анализы репортерных генов на основе клеток, две группы показали, что PPAR / RXR и Wy14643 репрессируют активность репортерного промотора CYP7A1 человека и крысы [43, 44]. Хотя предполагаемый PPRE был картирован в промоторе CYP7A1 человека, этот сайт не связывал PPAR / RXR, но был ранее идентифицированным сайтом связывания ядерного рецептора HNF4, положительного регулятора транскрипции Cyp7a1 . Механистические исследования далее показали, что PPAR ингибирует Cyp7a1 за счет снижения клеточных уровней HNF4.В соответствии с этими исследованиями in vitro было показано, что лечение ципрофибратом ингибирует экспрессию мРНК CYP7A1 и ферментативную активность как в печени крысы, так и в печени in vivo [45]. Хотя различные жирные кислоты могут действовать как эндогенные агонисты PPAR, похоже, что PPAR α может не играть критической роли в контроле экспрессии гена CYP7A1 при нормальной физиологии, поскольку генетический нокаут Ppar у мышей не влиял на базальный Cyp7a1. транскрипция [44, 45]. Однако репрессивный эффект ципрофибрата на экспрессию мРНК CYP7A1 и активность фермента был полностью устранен у мышей, лишенных Ppar , обеспечивая in vivo доказательства того, что ингибирование фибратами Cyp7a1 было PPAR-зависимым [44, 45].Как упоминалось ранее, CYP27A1 является ферментом, ограничивающим скорость в альтернативном пути синтеза желчных кислот, а также отвечает за окисление боковой цепи в классическом пути синтеза желчных кислот (рис. 1). Транскрипция Cyp27a1 также подавлялась обработкой фибратом у мышей, несмотря на гораздо более слабое снижение уровня мРНК и активности фермента по сравнению с таковыми CYP7A1 [45]. Ингибирование фибратом CYP27A1 также вероятно было PPAR-зависимым, но молекулярный механизм этой регуляции все еще не ясен.Одновременное ингибирование обоих путей синтеза желчных кислот может привести к снижению катаболизма холестерина в печени и общей продукции желчных кислот в печени. В отличие от CYP7A1, который специфически экспрессируется в печени, CYP27A1 также экспрессируется в периферических тканях, таких как макрофаги и кишечник, и, как полагают, играет роль в оттоке клеточного холестерина, превращая холестерин в оксистерины [46, 47]. Было обнаружено, что CYP27A1 активируется активацией PPAR в макрофагах человека [48, 49].PPRE был идентифицирован в промоторе CYP27A1 человека , который специфически связывал гетеродимер PPAR / RXR. Обработка агониста PPAR вызвала повышенный отток холестерина из макрофагов человека (фиг. 3). Хотя неясно, как активация изоформ PPAR привела к тканеспецифической регуляции CYP27A1 в печени и макрофагах, эти результаты в целом согласуются с ролью PPAR в ингибировании общего синтеза желчных кислот в печени и стимуляции обратного транспорта холестерина ( см. раздел 4.1).


    Отношение CA к CDCA в желчи определяет гидрофобность общего пула желчных кислот у человека и может влиять на растворимость билиарного холестерина в желчи. Гидрофильная желчная кислота урсодезоксихолевая кислота используется в клинических условиях для растворения холестериновых желчных камней [50]. CYP8B1 регулирует образование CA в классическом пути синтеза желчных кислот и играет важную роль в контроле соотношения CA: CDCA. Было показано, что лечение клофибратом увеличивает активность CYP8B1 и уровень мРНК в микросомах печени крыс [51].Лечение мышей агонистом PPAR Wy14643 привело к усилению регуляции уровней мРНК CYP8B1 и увеличению соотношения СА к CDCA / -мурихолевой кислоте, а нокаут Ppar изменил это [52]. Функциональный PPRE был идентифицирован и в промоторе CYP8B1 мыши и крысы, что позволяет предположить прямую транскрипционную активацию CYP8B1 PPAR. Было показано, что лечение безафибратом увеличивает отношение CA к CDCA у людей, что также предполагает, что регуляция PPAR CYP8B1, вероятно, может быть сохранена у людей [40].Наблюдение за тем, что снижение выработки желчных кислот гемфиброзилом у человека было в основном результатом снижения CDCA в пуле желчных кислот желчных путей, в то время как уровень CA существенно не изменился, предполагает, что активация CYP8B1 PPAR может компенсировать снижение общего синтеза желчных кислот и поддерживать уровень СА после лечения фибратами [38]. Поскольку повышенное соотношение CA к CDCA может способствовать солюбилизации холестерина, прямая индукция CYP8B1 с помощью PPAR может не способствовать увеличению литогенного индекса желчи синтетическими агонистами PPAR.

    3.2. Регулирование транспорта желчных кислот PPAR

    Ограниченные исследования показали, что PPAR могут играть роль в регуляции конъюгации и транспорта желчных кислот в печени и кишечнике. Раннее исследование показало, что кормление ципрофибратом в течение двух недель приводило к значительному снижению уровней NTCP, OATP1 и BSEP в печени у мышей, и эти эффекты в значительной степени исчезли у мышей с нулевым значением Ppar [53]. Это подтверждается другим исследованием, показывающим, что подавление OATP и NTCP перфторированными жирными кислотами зависит от PPAR [54].В соответствии со сниженной экспрессией транспортеров желчных кислот в печени, ципрофибрат также снижает концентрацию желчных кислот [53]. Хотя это исследование не оценивало насыщение билиарного холестерина, сообщаемое увеличение потока желчи и снижение концентрации билиарного холестерина после лечения ципрофибратом, по-видимому, противоречило предыдущим наблюдениям на людях. Необходимы дальнейшие исследования для оценки роли PPAR в регуляции печеночной и желчной систем транспорта желчных кислот.В кишечнике было обнаружено, что ASBT активируется при активации PPAR ципрофибратом в клетках Caco2 [55]. Белок, связывающий желчные кислоты кишечника (I-BABP), также индуцировался при активации PPAR в клетках Caco2 [56]. Повышающая регуляция ASBT и I-BABP, по-видимому, увеличивает поглощение желчных кислот кишечником и внутриклеточный транспорт. Однако неясно, как PPAR может регулировать ОЗТ / ОЗТ в кишечнике и базолатеральный отток желчных кислот. У мышей, лишенных функционального гетеродимера OST / OST из-за нокаута Ost , наблюдалось значительное снижение пула желчных кислот и снижение концентраций желчных кислот в сыворотке [35].Изменения концентрации желчных кислот в гепатоцитах и ​​энтероцитах могут влиять на активность ядерного рецептора FXR. Дефицит FXR в печени вовлечен в образование желчных камней у мышей из-за несбалансированной экспрессии транспортеров холестерина, желчной кислоты и фосфолипидов [57]. Снижение базолатерального оттока желчных кислот у нулевых мышей Ost было связано со значительным снижением экспрессии Cyp7a1 в печени, вероятно, из-за индукции фактора роста кишечных фибробластов 15 (FGF15), который ингибирует экспрессию Cyp7a1 через активацию желчной кислотой FXR [35]. ].

    4. PPAR-регуляция метаболизма холестерина

    Холестерин является не только важным компонентом клеточной мембраны для поддержания нормальных функций клеток, но также является предшественником всех стероидных гормонов, желчных кислот и оксистеринов, которые являются важными регуляторами различных метаболических путей. Высокий уровень внутриклеточного холестерина токсичен для клеток, а высокий уровень холестерина в сыворотке крови, накапливающийся в стенках артерий, приведет к образованию бляшек, что является одним из первых шагов в развитии атеросклероза.Гиперхолестеринемия считается одной из основных причин многих сердечно-сосудистых и сердечных заболеваний и стала серьезной проблемой для здоровья во всем мире. Фибраты используются для лечения дислипидемии в основном из-за их способности стимулировать окисление жирных кислот, тогда как TZD используются для улучшения чувствительности к инсулину и гомеостаза глюкозы. Предполагается, что PPAR могут играть роль в развитии атеросклероза, модулируя метаболизм холестерина, а также снимая воспаление в печени и сосудистой сети [58].Регулирование PPAR путей, связанных с гомеостазом холестерина в организме, будет обобщено ниже.

    4.1. PPAR и обратный транспорт холестерина

    Липопротеины плазмы - это макромолекулы, которые несут триглицериды, холестерин и другие липиды для распределения в тканях и метаболизма. В кровообращении холестерин переносится частицами ЛПНП и ЛПВП. Исследования последних десятилетий связывают повышенный уровень ХС-ЛПНП в плазме с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, разработка терапевтических агентов, которые эффективно снижают уровень ХС-ЛПНП в плазме, была основной фармакологической попыткой профилактики и лечения ишемической болезни сердца.До сих пор использование статинов, ингибирующих ГМГ-КоА-редуктазы, неизменно показало адекватное снижение уровней ХС-ЛПНП в плазме за счет ингибирования синтеза холестерина de novo в печени и увеличения клиренса холестерина сыворотки, опосредованного рецепторами ЛПНП [59–62]. Однако даже при адекватном контроле уровня ХС-ЛПНП в плазме в рандомизированном клиническом исследовании наблюдалось лишь приблизительно 20–35% снижение основных сердечно-сосудистых событий [63]. Фактически, значительный процент пациентов имел нормальный уровень ХС-ЛПНП в плазме в начале серьезных сердечно-сосудистых событий [64].Ранние клинические испытания показали, что риск сердечно-сосудистых заболеваний имеет обратную корреляцию с уровнями холестерина ЛПВП в плазме, а низкий уровень холестерина ЛПВП рассматривается как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний [65, 66]. По сравнению с эффективностью терапии статинами в снижении уровня ХС-ЛПНП в плазме, до сих пор не было разработано методов лечения для повышения уровня ХС-ЛПВП в плазме, и в настоящее время ведутся исследования по поиску терапевтических агентов, которые повышают уровни ХС-ЛПВП в плазме как средство для дальнейшего достижения цели. снижение риска сердечно-сосудистых событий у людей.

    Способность ЛПВП в плазме снижать риск ишемической болезни сердца заключается в его физиологической функции по транспортировке избыточного холестерина из периферических тканей в печень для выведения или повторного использования, процесс, который называется обратным транспортом холестерина (рис. 3). Роль PPAR в регулировании метаболизма ЛПВП и стимулировании обратного транспорта холестерина подтверждается клиническими исследованиями, показывающими, что лечение фибратами не только приводило к заметному снижению триглицеридов в плазме, но также вызывало повышение уровней ХС-ЛПВП примерно на 5-15%, причем умеренное снижение уровня ХС ЛПНП [67].Соответственно, такая индукция HDL-C может приводить к снижению риска коронарной болезни сердца примерно на 25% [68].

    Считается, что на молекулярном уровне влияние фибратов на уровень ХС-ЛПВП в плазме по крайней мере частично опосредовано индукцией PPAR аполипопротеина AI (ApoA-I). ApoA-I и ApoA-II состоят из основной белковой части на частицах HDL и служат лигандами рецепторов для поглощения и метаболизма HDL печенью [69]. Изначально ЛПВП синтезируется в печени и кишечнике.Богатые апоА ​​и бедные липидами частицы пре-ЛПВП приобретают холестерин и фосфолипиды из периферических тканей и циркулирующих ЛПОНП и хиломикронов, а затем созревают в частицы ЛПВП. Повышение ApoA-I в плазме за счет инфузии ApoA-I или трансгенная экспрессия ApoA-I были связаны с повышением уровня HDL-C в плазме и снижением атеросклероза в экспериментальных моделях на животных [70–72]. Активация PPAR фибратами индуцировала экспрессию мРНК ApoA-I в гепатоцитах человека [73]. PPRE был идентифицирован в промоторе ApoA-I человека [74].Интересно, что действие PPAR на ApoA-I , по-видимому, является видоспецифичным, поскольку PPRE не консервативен в генах ApoA1 грызунов [74]. Активация PPAR у грызунов фактически снижала уровень ЛПВП в плазме [73, 75], тогда как генетический нокаут Ppar у мышей показал повышенную экспрессию мРНК ApoA-I и уровни ApoA-I и HDL в плазме [76]. Используя человеческих трансгенных мышей ApoA-I , Bertou et al. продемонстрировали, что гемфиброзил увеличивает экспрессию мРНК человеческого ApoA-I в печени и уровни человеческого ApoA-I и HDL в плазме [73], что предоставило in vivo доказательства того, что активация PPAR положительно регулирует плазменные HDL и обратный транспорт холестерина у людей.

    АТФ-связывающий кассетный транспортер A1 (ABCA1) экспрессируется в печени, кишечнике и макрофагах. ABCA1 играет центральную роль в образовании ЛПВП, транспортируя внутриклеточный холестерин к частицам пре-ЛПВП (рис. 3). Как пациенты-люди с нефункциональным ABCA1 из-за аутосомно-рецессивного расстройства (болезнь Танжера), так и мыши с нокаутом ABCA1 показали чрезвычайно низкие уровни HDL в плазме, что подчеркивает важность ABCA1 в метаболизме HDL [77, 78]. Несколько независимых исследований, оценивающих влияние PPAR на отток холестерина из макрофагов, показали, что ABCA1 человека и мыши индуцируется при активации PPAR и PPAR, что позволяет предположить, что PPAR может иметь антиатерогенную функцию, регулируя отток холестерина из макрофагов и, таким образом, уменьшая образование пенистых клеток [79 , 80].Однако PPRE не был идентифицирован в ABCA1 , и индукция PPAR экспрессии ABCA1 может быть косвенным эффектом. ABCA1 является прямой мишенью рецептора оксистерина, сиротского рецептора печени α (LXR α ), который индуцирует ABCA1 в ответ на активацию высокого клеточного холестерина [81]. LXR Экспрессия α индуцируется агонистами PPAR и PPAR в макрофагах человека и мыши [82]. У мышей с нокаутом Ppar как экспрессия ABCA1, так и отток холестерина в макрофагах были снижены [80].PPRE был идентифицирован в промоторе LXR α человека и мыши [82, 83]. Результаты этих исследований подтвердили наличие сигнального каскада PPAR-LXR α -ABCA1, который опосредует отток холестерина в макрофаги. Однако, несмотря на критическую роль макрофагов, нагруженных холестерином, в формировании пенистых клеток и развитии атеросклероза, считается, что отток холестерина из макрофагов не может вносить значительный вклад в общие уровни холестерина ЛПВП в плазме. Напротив, печень и кишечник являются основными источниками холестерина ЛПВП в плазме [84, 85].Активация PPAR с помощью Wy14643, как было показано, индуцирует экспрессию Abca1 в кишечнике мышей [86]. Однако, как обсуждается в следующем разделе, кажется, что PPAR оказывают отрицательный эффект на транскрипцию LXR α -зависимого гена в гепатоцитах посредством физического взаимодействия с LXR α (следующий раздел). Таким образом, необходимо дополнительно определить относительный вклад этого каскада PPAR в общий метаболизм ЛПВП в плазме.

    PPAR могут также регулировать несколько генов, которые участвуют в модификации и метаболизме ЛПВП.Важным этапом метаболизма ЛПВП является опосредованный белком-переносчиком холестерилового эфира (СЕТР-) транспорт триглицеридов от ЛПОНП и ЛПНП к ЛПВП в обмен на эфиры холестерина. Было показано, что мутации в CETP увеличивают уровни ЛПВП в плазме при умеренном снижении ЛПНП [87]. CETP экспрессируется у человека, но не у мышей. Недавнее исследование модели трансгенных мышей CETP показало, что фенофибрат значительно снижает активность CETP в плазме, что коррелирует с повышенными уровнями HDL-C в плазме [88].Это исследование предполагает, что активация PPAR может ингибировать активность CETP в плазме у людей и может способствовать повышению уровня ХС-ЛПВП при лечении фибратами. Тем не менее, связь между СЕТР ингибирования и сердечно-сосудистой системы снижения риска остается спорным, как показали клинические испытания, что, хотя ингибирование СЕТР значительно повышенные уровни HDL в плазме крови, дальнейшее снижение атеросклеротического прогрессирования не наблюдается у пациентов, получающих Torcetrapib / аторвастатин комбинированной терапии по сравнению с пациентами, получавшими аторвастатин в одиночку [89, 90].

    Учитывая потенциальную роль фибратов в повышении уровня холестерина ЛПВП в плазме, комбинированная терапия статинами и фибратами была протестирована в нескольких клинических испытаниях. В этих исследованиях добавление фибрата значительно увеличивало уровень ЛПВП в плазме по сравнению с одним статином [91–93]. Некоторые комбинированные терапии фибратом и статинами хорошо переносились пациентами, в то время как другие показали побочные эффекты. Для дальнейшей оценки пользы и безопасности комбинированной терапии фибратами и статинами при лечении гиперлипидемии необходимы более масштабные исследования.

    4.2. PPAR и синтез холестерина

    Для выяснения механизмов снижения холестерина фибратами было проведено ограниченное количество исследований по изучению действия PPAR на синтез холестерина de novo в печени. Было показано, что кормление мышей дикого типа рационом, содержащим Wy14643, значительно снижает скорость синтеза холестерина в печени, что измеряется включением in vivo 3 H 2 O. Такое снижение синтеза холестерина не наблюдалось у мышей с нокаутом Ppar [94].Подобное снижение активности HMG-CoA редуктазы и синтеза холестерина в печени также наблюдалось у крыс, получавших лечение клофибратом [95]. В соответствии с этими исследованиями было показано, что агонист PPAR троглитазон снижает синтез холестерина в клетках гепатомы HepG2 и клетках Caco2 кишечника [96].

    Недавно несколько исследований показали, что эффект PPAR на синтез холестерина de novo может быть опосредован PPAR-зависимым ингибированием расщепления и созревания белка-связывающего белок-2 элемента ответа стерола (SREBP-2).SREBP - это транскрипционные факторы, которые регулируют экспрессию генов холестерина, жирных кислот и синтеза триглицеридов [97]. У млекопитающих идентифицированы три изоформы: SREBP-1a, SREBP-1c и SREBP-2. В то время как SREBP-1, как полагают, в основном отвечает за активацию генов жирных кислот и синтеза триглицеридов, SREBP-2 преимущественно стимулирует гены синтеза и поглощения холестерина,

    .

    Смотрите также

© 2020 nya-shka.ru Дорогие читатели уважайте наш труд, не воруйте контент. Ведь мы стараемся для вас!